Tot nu toe zijn 14 ATMPs, medicinale producten gebaseerd op genen, cellen of weefsels, door de Europese autoriteiten goedgekeurd. Er zijn er echter honderden in ontwikkeling. Voor de patiënt is de urgentie voor ontwikkeling van ATMPs groot. Dit geldt bijvoorbeeld voor patiënten met een erfelijke aandoening die alleen genezen kunnen worden met cel- of gentherapie of patiënten met tumoren die met immunotherapie behandeld moeten worden. In de praktijk blijken deze producten de patiënt maar mondjesmaat te bereiken. Dit heeft verschillende oorzaken. Het Forum Biotechnologie en Genetica heeft op 20 juni 2019 een vergadering belegd om knelpunten te inventariseren en oplossingen te zoeken. Hierbij is een keuze gemaakt voor knelpunten in de zorg, zoals logistiek, plaats van behandeling en uitkomstmaten.
Logistiek: transport van lab naar patiënt (bijdrage van mw. dr. Cynthia Nijenhuis, NKI)
De ervaring met immuuntherapie bij de behandeling van uitgezaaid melanoom laat zien dat voor ATMPs de weg van het lab naar de patiënt niet recht is, maar kronkelig verloopt. Het samenspel van wetenschap en wetgeving op het gebied van werkzaamheden (lab en documentatie) en belangen (paper en registratie) zijn hier debet aan. De weg kent drie fasen: de ontwikkelingsfase, de klinische fase en de registratie. Elke fase kent zijn problemen.
In de ontwikkelingsfase wordt een robuust productieproces ingericht. De tijd die dit kost, o.a. opschaling en GMP ready maken, wordt vaak onderschat. Researchprocedures kunnen niet altijd één op één overgezet worden naar GMP-productie en soms moeten grondstoffen aangepast worden. Dit is kostbaar en vereist specifieke kennis.1 Hier zou al in een vroegere fase (proof-of-concept) over nagedacht moeten worden. Om de werkzaamheid van het product te testen moeten eventueel nieuwe assays ontworpen worden. Geschikt personeel moet gevonden of opgeleid worden. Een vast interdisciplinair team is essentieel voor de overgang van lab naar kliniek. Zo kunnen kritische punten in de ontwikkelingsfase naar boven gehaald worden. En niet in de laatste plaats: voor de kosten moet financiering gevonden worden, maar in welke fase moet samenwerking met gezondheidsfondsen en/of industrie worden gezocht, werd tijdens de discussie gevraagd. Is hier een rol voor non-profit organisaties als Fair Medicine weggelegd? Het CBG gaf aan een coördinerende rol te willen spelen in de ontwikkelingsfase door onderzoekers naar de juiste instanties te verwijzen en kennis te delen.
In de klinische fase worden de veiligheid en werkzaamheid van het product onderzocht. Op dit punt moet ook uitgezocht worden welke route het beste is voor het betreffende product: marktregistratie of hospital exemption. Dat is belangrijk voor de informatie die verzameld wordt bij een proof of concept studie, maar het is ook een lastige keuze. De kosten voor de ziekenhuisopname zijn hoog. Voor hospital exemption is niet altijd vergoeding en moet dan door het instituut betaald worden. Als aangetoond is dat een behandeling werkt, kan het instituut in gesprek gaan met zorgverzekeraars om de behandeling binnen hospital exemption te vergoeden. Een behandeling op maat, zoals gentherapie voor een specifieke patiënt (n=1), valt altijd onder hospital exemption. Er worden bij hospital exemption minder eisen aan werkzaamheid gesteld, wel aan de veiligheid van de therapie. Bij het aantonen van de werkzaamheid van het product t.o.v. de huidige standaard voor de fase II/III studie zijn echter vaak veel patiënten nodig. Inclusie is lastig bij zeldzame aandoeningen en door strikte criteria. Ook ontwikkelingen in het veld, zoals nieuwe therapieën, kunnen de inclusie hinderen, omdat patiënten met de nieuwe therapie behandeld gaan worden. Zo spoedig mogelijk de samenwerking met andere ziekenhuizen zoeken en harmoniseren van de productie door middel van het Voluntary Harmonisation Protocol van de Clinical Trial Facilitating Group2 kan hierbij helpen. Soms kan een single-arm studie gedaan worden met ongeveer 10 patiënten. De productie van de ATMP is kostbaar, zelfs in een academische setting. Tijdelijke toelating voor vergoeding is essentieel voor de uitvoering van een fase III (pivotal) studie vanuit een academisch centrum.
Het grote knelpunt in de registratiefase is het gebrek aan ervaring bij de academische centra. Ook dit is een tijdrovend en zéér kostbaar proces, zowel de aanvraag bij de EMA zelf als het onderhouden van het dossier. Fondsen zijn er nauwelijks. In aanloop naar de aanvraag, en ook na registratie kan wetenschappelijk advies over de productontwikkeling worden aangevraagd bij het CBG of via de EMA.3 Een mogelijkheid zou zijn om eerder samen te werken met de industrie, mits er goede afspraken worden gemaakt over o.a. kosten en prijzen na registratie. Zorgverzekeraars kunnen mogelijk hierbij helpen. Bij de discussie bleek dat hiermee al ervaring is opgedaan met biosimilars en magistrale bereiding. De Nederlandse Vereniging voor Gen- en Celtherapie gaf aan binnen Nederland te kunnen zorgen voor meer samenwerking tussen centra en het delen van expertise. De Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU) heeft onlangs principes opgesteld voor het licentiëren van onderzoeksresultaten aan commerciële partijen.4 Bij de overheid hebben het ministerie van Economische zaken en Klimaat en van Volksgezondheid, Welzijn en Sport een voortrekkersrol voor de ontwikkeling van ATMPs, werd in de discussie aangegeven. Hoe dit vormgegeven wordt, is nog niet duidelijk. Een ander knelpunt is om tot wetenschappelijke publicaties te komen. De farmaceutische industrie heeft andere belangen (patentering) dan de academie (publicatie) Ook is er in de academie minder tijd, geld en expertise om een uitgebreid registratiedossier op te zetten. Er zijn te weinig mensen en men heeft ook andere hoofdtaken, zoals onderwijs en patiëntenzorg. Bovendien worden de wetenschappers in de academie afgerekend op hun publicaties en niet op registratie van medische producten of andere activiteiten. Een andere beoordeling van wetenschappelijke output kan mogelijk helpen. Er is professionalisering nodig binnen de academie met aandacht voor infrastructuur en duurzaamheid van kennis.
Plaats van behandeling: expertisecentra of ook elders (bijdrage van dhr. prof. dr. Arjan Lankester, LUMC)
Een behandeling met een ATMP vereist complexe en multidisciplinaire zorg. Dit betreft zowel het eventueel afnemen en verwerken van cellen, de productie en toediening van de ATMP en een lange patiënten follow-up. Veelal betreft dit zeldzame ziekten. Expertisecentra (EC) zijn hiervoor goed uitgerust en zijn geaccrediteerd en gelicentieerd door het ministerie van VWS. In de EC zijn speciale infrastructuur en kennis aanwezig.
Internationaal zijn de NFU geaccordeerde Nederlandse expertisecentra voor zeldzame aandoeningen aangesloten bij European Reference Networks. Voor hematologische celtherapie en stamceltransplantaties is in Europees verband een netwerk opgericht waarin professionals in centra en individueel samenwerken om op hoog niveau en duurzaam te behandelen, de European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Vanuit de EBMT is het internationale JACIE kwaliteitssysteem5 opgezet. JACIE stelt richtlijnen en standaarden op voor hoogwaardige zorg en research en accrediteert transplantatiecentra die volgens deze richtlijnen werken. EBMT heeft een eigen registry waarin alle patiënten die en stamceltransplantatie ondergaan geregistreerd dienen te worden. Ook andere vormen van (hematopoietische) celtherapieën, inclusief (stam)cel gentherapie, kunnen worden geregistreerd in dit door de Europese Commissie gekwalificeerd register voor post-authorization safety studies (PASS). Hierdoor worden gegevens van zowel industrie als academie in één register ondergebracht.
Uit een recent rapport van EBMT blijkt dat er steeds meer behoefte is aan stamceltherapie als alternatief voor allogene beenmergtransplantaties.6 Ook verwacht men dat stamcel gentherapie, een mogelijk alternatief voor stamceltransplantatie, komende jaren in toenemende mate zal worden toegepast. Het gaat hier veelal om zeldzame aandoeningen zoals ernstige immuundeficiënties, metabole ziekten en hemoglobinopathieën. Hiervoor is een aantal producten al in ontwikkeling7 en één product goedgekeurd en op de markt (Strimvelis®). De ontwikkeling, registratie en implementatie zijn lastig voor academische centra zonder de farmaceutische industrie.
Momenteel moeten patiënten nog reizen naar de academische centra waar de therapie is ontwikkeld en geproduceerd, (bijvoorbeeld naar Milaan voor Strimvelis®). De houdbaarheid van het product is te kort om het te transporteren. In de toekomst zou stamcelgentherapie in geaccrediteerde expertisecentra plaats moeten vinden, waarbij de ATMPs naar de patiënt reizen en alle gegevens in een centraal register worden vastgelegd. Het ligt voor de hand om hier de European Reference Networks / Expertisecentra voor in te zetten binnen de EU. Op dit moment wordt getest of gecryopreserveerde ATMPs voldoen aan alle eisen, zodat de ATMP kan reizen in plaats van de patiënt. Een belangrijke belemmering betreft het feit dat de regelgeving op dit gebied binnen de EU niet is geharmoniseerd, waardoor het lastig is trials in meerdere landen te verrichten. Een goede voorbereiding met hulp van juristen kan hierbij helpen. De European Clinical Research Infrastructure Network (ECRIN)8 kan faciliteren bij een trial in meer landen. Nederland is nog geen lid.
Uitkomstmaten. Wat wil de regulerende instantie en wat wil de patiënt? (bijdrage van mw. drs. Karin Naarding, LUMC)
Voordat een (nieuwe) behandeling goedgekeurd wordt door regulerende instanties, moet uiteraard aangetoond worden dat de behandeling veilig en effectief is. Regulerende instanties vragen naar gevalideerde uitkomstmaten. Voor Duchenne spierdystrofie is dat onder andere een 6-minutenlooptest. Inmiddels is gebleken dat deze test niet altijd een goede uitkomstmaat biedt, omdat de resultaten moeilijk te interpreteren zijn en er veel variatie is in het beloop van de ziekte. Ook speelt motivatie van de patiënt een rol en werd bijvoorbeeld ook met een beloning in het vooruitzicht een verbetering in de resultaten gezien. Om aan te tonen dat een andere uitkomstmaat beter is, zijn veel onderzoek en klinische gegevens nodig voor een uitgebreide onderbouwing. De standaard uitkomstmaat dient hierbij als controle gebruikt te worden, ook als deze test niet ideaal of geen goede test is. Ook zijn er verschillen tussen regulerende instanties. Zo heeft de EMA een door de FDA goedgekeurde behandeling, waarbij aangetoond werd dat er dystrofine aanwezig was in een spierbiopt, niet geaccepteerd, omdat er discussie was of de geringe toename in dystrofine een aanwijzing was voor klinische verbetering. De FDA nam aan dat ook een geringe toename in dystrofine voor een deel van de patiënten een klinisch voordeel zou hebben. Als een uitkomstmaat gepubliceerd is en gevalideerd door het veld, dan wordt deze waarschijnlijk makkelijker geaccepteerd. Hoe duidelijker het effect van de behandeling is, hoe makkelijker geaccepteerd. Bij Spinale spieratrofie is bijvoorbeeld een progressief beloop voor het eerst omgekeerd. Aan de andere kant zijn er ook verschillen tussen wat voor een patiënt een belangrijke uitkomstmaat is (bijv. kortere lichttherapie bij de ziekte van Crigler-Najjar) ten opzichte van een objectieve en kwantitatieve meting (bilirubinegehalte in het bloed).
Wie verzamelt de data en stuurt ze naar de regulerende instanties? Het kan immers gaan om grote aantallen gegevens. Hierover moeten afspraken gemaakt worden tussen de academische centra en de industrie. In academische centra is hier weinig gelegenheid voor, maar ook de industrie doet dit niet. De Een onderzoek betreffende MRI-uitkomstmaten als surrogaatmerker (vetfractie) die een correlatie met ambulantie lijkt te vertonen voor Duchenne spierdystrofie is klaar om ingediend te worden bij de EMA. Tijdens een stakeholdersbijeenkomst bleek echter niemand klaar te staan om de uitkomstmaat naar de regulerende instanties te brengen. Het Critical Path Institute9 brengt experts samen uit regulatoire instanties, industrie en academie om de ontwikkeling van medische producten te versnellen en kosten te reduceren. Deze instantie kan helpen dit dossier in te dienen. Een suggestie is dat de academie hierin sterker optreedt en uitkomstmaten voor diverse ziekten clustert. Een ander idee is om een minimale set criteria te formuleren, waaraan een uitkomstmaat moet voldoen. In een vroeg stadium van de ontwikkeling van de therapie kan de EMA om advies gevraagd worden. Als het natuurlijk beloop van de ziekte vroeg in kaart gebracht wordt, is het effect van een therapie beter aan te tonen. Dit is zeker van belang bij weesgeneesmiddelen voor zeldzame aandoeningen. Ook voor klinisch onderzoek is het van belang om de meest informatieve uitkomstmaten te gebruiken. Er is immers weinig tijd voor het uitgebreid invullen van allerlei gegevens. Wel zijn duidelijke start- en stopcriteria van belang.
Samenvattend kunnen de volgende knelpunten en aanbevelingen geïdentificeerd worden. Deze zullen onder de aandacht gebracht worden van diverse belanghebbenden.
Knelpunten
Aanbevelingen: