Met het CRISPR-Cas9 systeem is de mogelijkheid ontstaan om op een relatief eenvoudige manier een kleine specifieke verandering in het DNA, ons erfelijke materiaal, aan te brengen. Al eerder waren er systemen ontwikkeld waarmee veranderingen in het DNA (genetische modificaties) aangebracht kunnen worden. Maar deze technieken waren tijdrovend. Bij CRISPR-Cas9 is dit heel eenvoudig. Dat maakt dat deze techniek goed en snel in te zetten zou kunnen zijn voor gentherapie. De verwachting is dat hierdoor het gentherapeutisch onderzoek en de ontwikkeling van nieuwe behandelingen een grote vlucht gaan nemen. Reden om de kansen en knelpunten voor de verdere ontwikkeling en toepassing van deze techniek in Nederland in kaart te brengen. Op 15 november 2017 heeft het Forum Biotechnologie & Genetica hierover een bijeenkomst georganiseerd. In dit document wordt een samenvatting van het besprokene weergegeven.
Gentherapie en genetische modificatie
Ontwikkelingen
Ontwikkelingen in de genetica hebben de afgelopen 30 jaar een grote invloed op de geneeskunde gehad. Zo zijn er instrumenten ontwikkeld om genen op te sporen en om te begrijpen wat hun functie is. Ook bij de diagnose van ziekten kunnen dergelijke instrumenten ingezet worden. Al snel is onderzoek gestart naar de mogelijkheid om deze technieken ook voor behandeling te gebruiken. Dit kan bijvoorbeeld bij ziekten waarbij een afwijking in een gen de aanmaak van een bepaald eiwit remt. In een dergelijk geval is het mogelijk DNA in de cellen van de patiënt aan te brengen dat ervoor zorgt dat dit eiwit wel gemaakt wordt. Het DNA wordt door aangepaste virussen in de cellen gebracht. Dit blijkt, enigszins tegen de verwachting in, het meest veilige middel om DNA in een cel te transporteren. Aan dit virale transportsysteem zijn de afgelopen jaren nog verdere verbeteringen aangebracht. Hierdoor zijn de risico’s op het ontstaan van kanker, zoals bij kinderen in de eerste klinische trial gebeurde, vrijwel nihil geworden.
De toepassing van nieuwe technieken om genen aan te passen, zoals CRISPR-Cas9, leidt tot veel nieuwe technische mogelijkheden1,2. Op dit moment zit de CRISPR-Cas9 technologie nog in de laboratoriumfase en wordt het in Europa en de Verenigde Staten niet bij patiënten gebruikt. Maar binnen enkele jaren gaat dit waarschijnlijk wel gebeuren. Het eerste type erfelijke aandoeningen waaraan gedacht wordt om via dit systeem genetische modificatie toe te passen zijn ziekten waarin een kleine toevoeging of ontbrekend stuk DNA een gen kan inactiveren. Ook infectieziekten als AIDS en kanker kunnen uiteindelijk misschien behandeld gaan worden met genetische modificatie.
Knelpunten
Er zijn nog wel barrières die genomen moeten worden, zowel technische als maatschappelijke. Dit betreft bijvoorbeeld het toedienen van het CRISPR-Cas9-systeem in een groot aantal cellen in het lichaam, de productie van virussen om het systeem in de cel te brengen op een voor de patiënt veilige manier en de capaciteit om deze te produceren. De uitbreiding van productiefaciliteiten, al dan niet in Nederland, is van belang.
Ook blijkt het lastig voor onderzoekers om ontwikkelingen vanuit het laboratorium naar de patiënt te brengen. Hierbij dient de onderzoeker ondersteund te worden en dat moet al in subsidieprogramma’s worden opgenomen.
Regelgeving
Voor de toepassing van gentherapie zijn verschillende vergunningen nodig. Zo zijn er vergunningen voor gebruik in het laboratorium, voor gebruik buiten het laboratorium en voor het doen van klinische studies met mensen. Via de vergunningverlening wordt gekeken naar effecten op het milieu, naar veiligheid en effectiviteit bij mensen en naar het risico en de belasting voor proefpersonen3,4.
Het loket gentherapie van het RIVM is opgericht om het aanvragen van de vergunningen voor onderzoekers te stroomlijnen. Zo kan men voor alle instanties in principe bij één loket terecht. Dit blijkt erg gewaardeerd te worden door de onderzoekers. Belangrijke knelpunten voor onderzoekers en bedrijven zijn de langdurige procedures en de verschillen in regelgeving tussen de verschillende landen in Europa. Dit is met name voor internationale studies een probleem. Op initiatief van Nederland heeft een eerste overleg plaatsgevonden om wet- en regelgeving binnen de EU te harmoniseren.
Gentherapeutisch onderzoek in Nederland
Nederland heeft een sterke positie in de wereld op het gebied van gentherapie. Het programma Translationeel Gentherapeutisch Onderzoek (TGO) van ZonMw (2005 tot 2015) heeft hier een grote rol in gespeeld.
Het ZonMw programma heeft veel opgeleverd. Zo is het eerste geregistreerde gentherapeutische product in Europa, Glybera, binnen TGO ontwikkelt.5 Een groot aantal andere klinische studies voor gentherapie zou niet plaatsgevonden hebben zonder TGO. De patiënten die nu aan deze studies deelgenomen hebben, zouden dan deze behandeling niet gekregen hebben. Ook is er veel kennis vergaard over diverse ziekten. In academische ziekenhuizen zijn infrastructuren en kwaliteitssystemen opgezet en protocollen opgesteld. Ook de toezichthoudende autoriteiten hebben gaandeweg het programma bijgeleerd en de benodigde regelgeving ontwikkeld.
Er bleken er ook innovatiedrempels te zijn waar men over struikelde. Zo werden projecten ingehaald door de wetenschappelijke ontwikkelingen, in de preklinische fase stuitte men op onverwachte tegenslagen en Good Manufacturing Practice (GMP)6 productie gaf problemen. Voorafgaand aan het programma wisten onderzoekers nog weinig over regelgeving omtrent klinisch onderzoek. Het ontwikkeltraject richting de patiënt was voor velen onbekend. Door deze tegenslagen hebben vrijwel alle projecten vertraging opgelopen.
Overwegingen voor vervolgprogramma TGO
In de vergadering is gesproken over het nut van een vervolgprogramma en waar er daarbinnen aandacht voor zou moeten komen. Zo’n programma is essentieel om te zorgen dat er in Nederland gentherapie ontwikkeld blijft worden. Hierdoor zullen Nederlandse patiënten ook toegang krijgen tot dit soort therapie. Om verdere commerciële ontwikkeling van gentherapie producten mogelijk te maken, is het belangrijk dat er tijdig een valorisatieplan gemaakt wordt. Deze commerciële ontwikkeling vindt normaliter buiten de universiteit plaats in een bedrijf. Het programma zou dan kunnen stimuleren dat geïnteresseerde bedrijven tijdig bij het onderzoek betrokken worden. Daarbij kan ook opgenomen worden dat afspraken gemaakt moeten worden over de overdracht van de kennis. Voor toepassingen van gentherapie bij zeldzame ziekten is ontwikkeling in academische centra te overwegen.
Voor een volgend programma TGO wordt aanbevolen om projecten pas in een latere fase van ontwikkeling te financieren. Financiering van de preklinische onderzoeksfase zou dan op een andere manier moeten plaatsvinden, zij het dat financiering hiervan nog een knelpunt vormt. Het TGO-programma zou zich dan specifiek kunnen richten op de klinische ontwikkelfase, zodat de kans op vervolgontwikkeling daarna (al dan niet via een bedrijf) groter is. Uit het vorige TGO-programma is gebleken dat projecten baat hebben bij een flexibele projectduur. Samenwerking binnen Nederland voor veel voorkomende ziekten in expertisecentra of juist in Europese consortia via de European Reference Networks (ERN) voor zeldzame ziekten, komt (de snelheid van) het onderzoek ten goede.
De overheid zou de gentherapie in Nederland verder kunnen helpen door aan te dringen op Europese harmonisatie van Hospital Exemption. In Europa wordt deze regeling om specifieke therapeutische producten, zoals gentherapieproducten, in een ziekenhuis te maken en toe te dienen, in de verschillende landen op verschillende manieren toegepast.
Zonder een volgend programma TGO verwacht men dat het onderzoek naar nieuwe gentherapeutische mogelijkheden in de preklinische fase blijft steken. Onderzoekers zullen weer tegen dezelfde barrières oplopen, zoals het ontbreken van valorisatieplannen en gebrek aan kennis van de regelgeving. Een subsidie voor translationeel onderzoek is ook een goede aansporing voor universitaire medische centra om te investeren in dit type onderzoek.
Van klinisch onderzoek naar patiëntenzorg op maat
Ontwikkeling van nieuwe manieren om patiënten te behandelen gaan zo snel dat er geen grenzen lijken te zijn. CRISPR-Cas9 biedt hoop voor patiënten met een van de 7000 zeldzame ziekten. Maar is dit betaalbaar? Nederland loopt voorop op het gebied van wetenschap en kennis. Maar de valorisatie (op de markt brengen) blijft sterk achter. De langdurige looptijd van het aanvragen van een vergunning en de extra strenge regels op milieugebied zijn een zodanige belemmering, dat dit ons land minder aantrekkelijk maakt voor bedrijven. Het is nog onduidelijk of en hoe de industrie genetische modificaties commercieel zal ontwikkelen. Op dit moment is dit voor zeldzame ziektes ook lastig. De ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen kost veel geld. Dit komt omdat veel potentiele behandelingen afvallen omdat ze niet werken en/of niet veilig zijn. Gecombineerd met het geringe aantal patiënten leidt dit tot soms hoge prijzen die nodig zijn voor het terugverdienen van de ontwikkelkosten. Bedrijven zullen bij de ontwikkeling van genetische modificaties dan ook andere ontwikkelmodellen nodig hebben. Zo’n alternatief model zou als volgt kunnen werken. Een therapie volgt een uitgebreid traject waarin het toedieningssysteem (vector) en de DNA-code getest worden op veiligheid en effectiviteit. Een volgende therapie voor eenzelfde ziekte, die een andere verandering in het DNA repareert, zou niet meer uitgebreid getest hoeven worden. Door dit verkorte vervolgtraject zouden dit soort therapieën goedkoper kunnen worden en sneller kunnen worden ontwikkeld.
Conclusie
De invloed van genetica op de patiëntenzorg is groot en neemt steeds meer in omvang toe. De huidige ontwikkelingen laten veelbelovende technieken zien, waarmee wellicht erfelijke ziekten op termijn genezen kunnen worden. Het Nederlandse onderzoek neemt een vooraanstaande positie in op het gebied van gentherapie. Het ZonMw programma Translationeel Gentherapeutisch Onderzoek heeft hierbij een belangrijke rol gespeeld. Zowel onderzoekers als regelgevende instanties hebben grote stappen gezet. Om deze positie te behouden is het van belang dat er een vervolgprogramma komt. Hierin zou onderzoek gefinancierd kunnen worden, dat de preklinische fase al vrijwel afgerond heeft. Flexibiliteit in de fase van het onderzoek en de duur van de projecten wordt aanbevolen. Samenwerking met andere kennisinstituten binnen en buiten Nederland én met bedrijven verdient verdere stimulans. De strengere regels in Nederland ten opzichte van Europa en vooral de Verenigde Staten lijken een remmende werking op de vestiging van bedrijven te hebben. Versnelling van het verlenen van vergunningen, maar ook alternatieve businessmodellen en een verkort toelatingstraject kunnen de ontwikkeling van innovatieve en betaalbare therapieën in Nederland stimuleren.